APOE4 Geninin Etkileri
APOE4 gen varyantı, geç başlangıçlı Alzheimer hastalığı için en büyük genetik risk faktörü olarak biliniyor. MIT’deki Picower Institute for Learning and Memory araştırmacıları tarafından yürütülen yeni bir çalışma, bu genin nöronların elektriksel iletimini optimize eden yağlı bir örtü ile izolasyon sürecini nasıl bozduğunu gösteriyor. Çalışma, 15 Ekim’de Cell Stem Cell dergisinde yayımlandı.
Araştırma, APOE4’ün oligodendrosit hücrelerinde “Wnt” sinyalini baskıladığını ve bu durumun, nöronların akson dallarını doğru bir şekilde izole etme yeteneğini azalttığını ortaya koyuyor. Wnt sinyalinin eksikliği, hücrelerin yağ damlacıkları biriktirmesine yol açıyor.
Wnt Sinyalinin Restorasyonu
Araştırmacılar, APOE4 taşıyan oligodendrositlerde Wnt sinyalini restore ettiklerinde, hem insan hücre kültürlerinde hem de Alzheimer’ı modelleyen farelerde myelinizasyonun yeniden sağlandığını gözlemlediler. Çalışma ekibi, Picower Profesörü Li-Huei Tsai liderliğinde, Leyla Akay PhD ’25 ve diğer araştırmacılardan oluşuyor.
Çalışma, CRISPR gen düzenleme yöntemi ile her bir genin sistematik olarak devre dışı bırakıldığı bir ekran kullanarak Wnt sinyalinin rolünü belirledi. Elde edilen sonuçlar, Wnt aktivitesini teşvik eden genlerin eksikliği durumunda lipid damlacıklarının biriktiğini gösterdi.
Yeni Terapi Olanakları
Çalışma, GSK3b aktivitesini manipüle eden müdahale testleri gerçekleştirdi. İnsan APOE3 oligodendrosit kültürlerinde GSK3b’nin artırılması, lipid damlacıklarını artırırken, APOE4 oligodendrositlerinde GSK3b’nin inhibe edilmesi lipid damlacıklarını azalttı. Ayrıca, APOE4 oligodendrositleri ile nöronların birleştirildiği organoid kültürlerde, GSK3b’nin inhibe edilmesinin myelinizasyonu artırdığı ve nöron aksonlarının büyümesini teşvik ettiği bulundu.
Farelerde yapılan denemelerde, APOE4 taşıyan farelerin hipokampüsünde lipid damlacıklarının azaldığı ve myelinizasyonun arttığı gözlemlendi. Bu bulgular, GSK3b inhibisyonunun Wnt sinyalini ve myelinizasyonu yeniden sağlamak için bir terapi stratejisi olabileceğini gösteriyor.
Moleküler Mekanizmalar ve Gelecek Çalışmalar
Çalışma, Wnt sinyalinin baskılanmasının yanı sıra, oligodendrositlerin lipid metabolizmasını nasıl etkilediğine dair önemli ipuçları sundu. Araştırmacılar, GSK3b’nin tau fosforilasyonu ile bağlantısını da incelemek istiyor. Çalışmanın fonlayıcıları arasında National Institutes of Health, Belfer Family Foundation, Crayton Pruitt Foundation ve Freedom Together Foundation yer alıyor.
Ayrıca, CRISPR ekran sonuçları üzerine bir patent başvurusu da yapılmış durumda. Bu bulgular, Alzheimer hastalığına yönelik yeni tedavi hedefleri keşfetme potansiyeli taşıyor.
